Robert Neville é um brilhante cientista, mas nem mesmo ele foi capaz de conter o terrível vírus criado pelo homem. Por algum motivo imune ao vírus, Neville é agora provavelmente o último ser humano sobrevivente na cidade de Nova Iorque e, talvez até, no mundo. Durante três anos, diária e incessantemente, Neville enviou mensagens via rádio, desesperado à procura de outros sobreviventes que como ele pudessem ter resistido... Mas Neville não está sozinho. Mutantes, vítimas da praga – Os Infectados – espreitam na sombra, observando cada movimento seu, à espera que cometa um erro fatal. Última esperança da humanidade, Neville é impelido por uma única derradeira missão: descobrir um modo de inverter os efeitos do vírus, utilizando o seu próprio sangue imune. Mas o seu tempo esgota-se rapidamente.
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